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    • 24 MAR 17

    Il trattamento ormonale conservativo nelle pazienti giovani con iperplasia atipica o carcinoma endometriale

    Il carcinoma endometriale è la neoplasia ginecologica più diffusa nel mondo occidentale, con un picco di incidenza dopo la menopausa. Tuttavia il 25% dei casi di questo tumore insorgono in donne in premenopausa ed il 5%  circa in donne di età < 40 anni, che frequentemente hanno una storia di infertilità , obesità ed anovulazione cronica, condizioni associate a prolungata esposizione estrogenica non controbilanciata dal progesterone. Il carcinoma endometriale in donne giovani di solito ha una prognosi eccellente perché è diagnosticato in stadio iniziale ed ha un elevato grado di differenziazione.  La chirurgia è il trattamento iniziale di questa neoplasia e l’approccio chirurgico standard consiste nell’ isterectomia totale extra-fasciale ed annessiectomia bilaterale per via laparotomica con o senza dissezione linfonodale. La chirurgia per via laparoscopica o robotica sembra rappresentare una nuova modalità di trattamento sicura ed efficace.
    Donne giovani con iperplasia atipica o con carcinoma dell’ endometrio, che sono frequentemente nullipare, possono avere un forte desiderio di preservazione della fertilità. I criteri  di selezione per un trattamento ormonale conservativo delle pazienti con carcinoma endometriale devono essere molto restrittivi. La diagnosi istologica deve essere di carcinoma ben differenziato e l’esame ecografico e la risonanza magnetica nucleare  devono evidenziare una malattia confinata al corpo uterino (assenza di tumore ovarico sincrono, assenza di linfonodi pelvici o  para-aortici sospetti) e non infiltrante il miometrio. Molti autori hanno riportato una più alta incidenza di tumore ovarico sincrono in donne di età  < 40-45 anni  (10-29%) che in donne più  anziane  (2-5%), e alcuni hanno addirittura suggerito l’ uso della laparoscopia  per meglio valutare gli annessi e  per eseguire un washing peritoneale ed eventualmente una linfadenectomia.
    I progestinici per via orale, e specialmente il medrossiprogesterone acetato (MAP) ed il megestrolo acetato, con differenti dosi e schedule di somministrazione, sono gli agenti ormonali più comunemente utilizzati nel trattamento conservativo dell’iperplasia atipica o del carcinoma dell’endometrio, mentre i progestinici intrauterini sono stati impiegati più raramente. Una recente revisione della letteratura ha analizzato un totale di 133 pazienti con carcinoma endometriale trattate conservativamente. Quasi tutte queste donne  hanno ricevuto uno progestinico quale prima opzione terapeutica, e metà di esse sono state trattate con medrossiprogesterone acetato alla dose di  200- 600 mg / die per una durata media di circa sei mesi. Il 76% delle pazienti  hanno ottenuto  una regressione completa,  con un tempo medio di risposta di 12 settimane.    Tuttavia il 34% delle donne in risposta completa hanno sviluppato successivamente una recidiva dopo in intervallo medio di 20 mesi. Una forte espressione di recettori per il progesterone [RP]  nel tessuto carcinomatoso endometriale correla con un alta probabilità di risposta alla terapia ormonale  (28).  La maggior parte delle donne con malattia recidivante sono trattate chirurgicamente al momento della ricaduta. Negli ultimi anni  sono stati descritti  4 casi di recidiva ad esito infausto. Molte pazienti trattate conservativamente per iperplasia atipica o carcinoma dell’ endometrio hanno successivamente condotto a termine con successo una  gravidanza, spesso dopo ricorso a tecnologie di riproduzione assistita. Ad esempio, Yamazawa e coll . (28) hanno intrapreso terapie per la fertilità dopo un intervallo libero da malattia di 3 mesi. Delle  8  donne  esaminate,  4 (50%) sono rimaste gravide, e, per l’ esattezza  tre  dopo  fecondazione in vitro con embryo-transfert e una dopo metformina ed  inseminazione artificiale con sperma del marito. Tre donne hanno partorito a termine con taglio cesareo, mentre una ha abortito spontaneamente alla ottava settimana. Elizur e  coll  (43) hanno eseguito  31
    cicli di fecondazione in vitro in 8 pazienti, con una percentuale di fertilizzazione del 58.6%. Sei donne (75%) sono rimaste gravide, e  4 (50%) hanno partorito 6 bambini sani. Minaguchi e coll. hanno riportato che  8 (40%)  delle 20 donne in risposta completa al  medrossiprogesterone acetato  hanno concepito  dopo terapie delle fertilità e che una forte espressione tissutale sia del recettore per gli estrogeni [RE] sia del RP correlava significativamente con la probabilità di successo gravidico (p=0.02). Mizushita e coll. hanno descritto il caso di una donna di 28 anni  trattata conservativamente per carcinoma endometriale e rimasta gravida con clomifene citrato. Dopo il parto a termine sono state trovate cellule atipiche all’ esame istologico del materiale endometriale prelevato con  curettage. L’ isterectomia eseguita dopo sei mesi ha rivelato la presenza di un  piccolo focolaio di carcinoma endometrioide di grado 1 intramucoso.  In conclusione, il  trattamento conservativo della fertilità rappresenta una opzione realistica per pazienti giovani con iperplasia atipica o carcinoma endometriale  accuratamente selezionate, anche se non vi è accordo unanime per quanto riguarda l’agente ormonale da utilizzare, il  dosaggio, la  durata di somministrazione ed il tipo di monitoraggio da effettuare durante e dopo il trattamento. La donna  generalmente riceve un progestinico a dosi adeguate (ad esempio, medrossiprogesterone acetato  200- 600 mg / die) e si sottopone ad un primo riscontro bioptico dopo 12  settimane,  considerando che questo periodo è il tempo medio di risposta. Qualora questa biopsia sia positiva, la paziente può ancora insistere con la terapia ormonale per alte 12 settimane. Se l’ ulteriore  biopsia è ancora positiva,  è raccomandato il trattamento chirurgico standard. Le donne in risposta completa devono comunque sottoporsi  ad un intensivo  follow-up clinico, ecografico ed isteroscopico. L’ opportunità di una chirurgia demolitiva dopo l’esaurimento del desiderio riproduttivo è una questione ancora dibattuta.